Quê hương của Nguyễn Thiếp vốn nổi tiếng là miền đất có nhiều bậc trí giả của đất nước. Ông nội, ông ngoại, chú và cậu của ông đều học giỏi, đỗ cao, nổi tiếng một vùng. Nguyễn Thiếp sinh ngày 25 tháng 8 năm Quý Mão (1723) tại quê nhà, làng Mật, xã Nguyệt Áo, tổng Lai Thạch, huyện La Sơn, trấn Nghệ An (nay là huyện Đức Thọ, tỉnh Hà Tĩnh). Ông là người ham đọc sách từ nhỏ, năm 1743 thi đỗ Hương giải, có chí làm quan.
Nhưng Đàng Ngoài rối loạn, phong trào nông dân bùng lên như bão táp, tập đoàn thống trị Lê - Trịnh ngày càng rối ren, mục nát, Nguyễn Thiếp bỏ về nhà làm ruộng, dạy học và lúc rảnh lại đi đây đó khắp vùng núi Hồng, sông Lam để ngao du ngắm cảnh và kết bạn. Vì vậy, vùng đất này ông thuộc như lòng bàn tay.
Chưa kể thuở nhỏ, nhà nghèo, ông còn được cha mẹ gửi ra tỉnh Thái Nguyên, ở cùng ông chú là Nguyễn Hành làm quan tại đó, để có nơi chốn học hành chu đáo. Ông cũng có dịp về Thăng Long kết bạn với nhiều sĩ tử các trấn xa gần. Ông còn xuống tận quê hương của Tuyết Giang phu tử Nguyễn Bỉnh Khiêm tại Vĩnh Bảo, Hải Phòng để tưởng niệm và có dịp thấm đượm hơn ý chí của nhà học giả Nguyễn Bỉnh Khiêm ở miền đất này.
Người đời cho rằng, sự hiểu biết sâu sắc của Nguyễn Thiếp về địa lý cũng như việc ông rất thông hiểu thời thế, dự báo được những diễn biến lớn của thời cuộc, có lẽ một phần do ông đọc nhiều sách và bỏ công đi thăm quê hương của Trạng Trình đất Vĩnh Bảo. Nguyễn Thiếp tuy là người cùng thời với Lê Quý Đôn (1726-1784), nhưng ông rất chịu khó đọc sách Vân Đài loại ngữ, Kiến văn tiểu lục và rất tâm đắc với nhà bác học, tác giả của những tập sách đồ sộ kiến thức này.
Một lần, khi ông đang trên đường từ Thái Nguyên về Thăng Long thì chẳng may bị ốm nặng "thập tử nhất sinh", may nhờ gặp người tốt cưu mang nên thoát chết, nhưng ông vẫn phải chịu di chứng nặng về tâm thần, mà ông gọi là "bệnh cuồng". Vượt qua những trở ngại do bệnh tật và nghèo khó, với nghị lực phi thường, Nguyễn Thiếp nuôi chí xa lánh thế tục để tập trung ý chí vào việc học hành thật sâu, mở rộng sự hiểu biết của mình và truyền thụ kiến thức, đạo lý cho người đời. Mười năm, ông dạy học ở nhiều nơi, đến đâu ông cũng được từ người già đến trẻ nhỏ kính trọng, nghe theo lời phân giải và cách cư xử của ông.
Tiếng tăm về tài đức của ông khiến triều đình phải đặc cách mời ông ra nhậm chức Huấn đạo ở huyện Anh Đô (Đô Lương và Anh Sơn, tỉnh Nghệ An) vào năm 1756, đời vua Lê Hiển Tông. Vài năm sau, ông được cử làm tri huyện Thanh Giang (Thanh Chương, Nghệ An). Năm 1768, ông từ chức, trở về lập trại Bùi Phong dưới chân núi Thiên Nhẫn. Đây là quả núi lớn nằm giữa hai huyện Nam Đàn (Nghệ An) và Hương Sơn (Hà Tĩnh), có thành Lục Niên do tướng quân Đinh Liệt xây từ năm 1424 theo lệnh của chủ tướng Lê Lợi.
Nguyễn Thiếp đã cho xây bên cạnh tường đá của tòa thành cũ một ngôi nhà gạch một gian (đến nay vẫn còn). Học trò xứ Nghệ tôn gọi ông là Lục Niên phu tử. Tại ngôi nhà ở ẩn này, ông lại ngồi dạy học với nỗi niềm: "Nhân sinh thiên hạ gian. Sở vinh tại bất nhục" (nghĩa là: Người ta sống trong trời đất; cái vinh, chính là chỗ không bị nhục), thế nhưng danh tiếng của ông lan tỏa khắp, vang tới tận kinh kỳ.
Nhiều vị kỳ lão đất Thăng Long đã viết thư mời ông ra Bắc để bàn việc hệ trọng cần đến sự tinh thông kim cổ. Vài năm sau, chúa Trịnh Sâm gửi tờ truyền, triệu ông ra kinh: "Đại đức chiếu đến Nguyễn Thiếp là người có học hạnh, nay cho mời gọi về kinh...". Khi ấy, Trịnh Sâm đã giết thái tử Lê Duy Vĩ, đánh tan Lê Duy Mật, lại đem quân vượt sông Gianh đánh chúa Nguyễn, thân chinh vào chiếm được Thuận Hóa.
Trong phủ, Trịnh Sâm gạt con cả 18 tuổi, lập con nhỏ mới 3 tuổi (con của quý phi Đặng Thị Huệ) lên làm thế tử. Nguyễn Thiếp đã ra Thăng Long, dám khuyên ngăn chúa Trịnh Sâm đừng nên thoán đoạt quyền bính của vua Lê, khiến cho sĩ phu kinh kỳ phải kinh ngạc mà kính phục. Xong việc, ông lại trở về núi Thiên Nhẫn dạy học và nghiên cứu học thuật.
Trước và sau khi Trịnh Sâm mất, dân chúng đói khổ vì mất mùa, lụt lội, trộm cướp nổi lên như rươi, kinh đô Thăng Long rối loạn. Trong nạn kiêu binh, cảnh đầu rơi máu chảy diễn ra hàng ngày. Giữa năm 1786, Nguyễn Huệ dẫn đại quân ra Thăng Long, đánh đổ tập đoàn thống trị họ Trịnh, tác động mạnh đến Nguyễn Thiếp. Trong khi giới sĩ phu không ít người bàng hoàng, Nguyễn Thiếp đã sớm nhận thấy triển vọng mới của thời cuộc và không khỏi tiếc rẻ lúc này mình đã quá 60.
Ba lần ra Bắc (1786, 1788 và 1789), Nguyễn Huệ không chỉ quét hết thù trong giặc ngoài, đem lại cuộc sống yên ổn cho dân chúng, mở ra tương lai mới cho đất nước, mà còn bày tỏ được tấm lòng trân trọng đối với những con người trung thực và tài ba trong kẻ sĩ Bắc Hà, và họ cũng nhìn nhận Nguyễn Huệ như một người tri kỷ, có thể đặt lòng tin và gửi gắm trí tuệ cùng sự nghiệp của mình.
Nguyễn Thiếp được Nguyễn Huệ biết đến không chỉ về đạo đức mẫu mực, có ảnh hưởng sâu rộng trong dân chúng, mà còn là bậc thầy về tầm nhìn xa trông rộng, về thời cuộc đất nước. Ba lần, Nguyễn Huệ đã cho người mang lễ vật và thư mời ông, với lời lẽ hết sức khiêm nhường. Nguyễn Huệ cũng là bậc quân vương đầu tiên và duy nhất tôn xưng Nguyễn Thiếp lên bậc Phu tử. Thư Nguyễn Huệ viết: "Nay Phu tử nghĩ đến thiên hạ với sinh dân, vụt dậy ra đi, để cho quả đức có thầy mà thờ, cho đời này có người mà cậy. Như thế, mới ngõ hầu khỏi phụ ý trời sinh ra người giỏi".
Lần thứ nhất, Nguyễn Thiếp chối từ. Lần thứ hai, ông gặp mặt, vui vẻ luận bàn nhưng vẫn xin về ở ẩn. Lần thứ ba, trên đường đem quân ra Bắc đánh 29 vạn quân Thanh, vua Quang Trung đã cho mời Nguyễn Thiếp đến để hỏi mưu đánh giặc. Nguyễn Thiếp khẳng định: "Chúa công đi chuyến này không quá mười ngày, giặc Thanh sẽ bị dẹp tan!". Sau chiến thắng rực rỡ Tết Kỷ Dậu 1789, vua Quang Trung đã viết thư cảm ơn Nguyễn Thiếp: "Người xưa bảo rằng: Một lời nói mà dấy nổi cơ đồ. Lời tiên sinh quả có thế thật!".
Năm 1791, Quang Trung thành lập Viện Sùng chính ở nơi Nguyễn Thiếp ở và mời ông làm Viện trưởng với nhiệm vụ biên dịch các sách chữ Hán sang chữ Nôm, thực hiện các biện pháp cải cách giáo dục, đào tạo nhân tài. Trước đó, khi lên ngôi hoàng đế, Quang Trung đã viết chiếu ngày 3 tháng 9 năm Mậu Thân 1788 gửi Nguyễn Thiếp, bày tỏ đồng tình với kiến nghị của ông về việc nên chọn vùng núi đất Dũng Quyết, tỉnh Nghệ An, làm nơi xây dựng kinh đô mới: "Thực là chỗ đất đẹp để đóng đô vậy".
Cũng trong chiếu này, Quang Trung trao cho trấn thủ Nghệ An là Nguyễn Văn Thận hãy cùng La Sơn phu tử Nguyễn Thiếp lo bắt tay vào xây dựng gấp vùng núi trên thành Phượng Hoàng Trung đô. Sau khi đại phá quân Thanh, Quang Trung càng thôi thúc ý muốn dời đô từ Phú Xuân ra Nghệ An, theo đúng kiến nghị của Nguyễn Thiếp. Tiếc thay, mọi việc đều dang dở, vua Quang Trung bất ngờ bị cảm nặng và qua đời, để lại bao niềm thương tiếc cho triều thần và muôn dân. Sau đó, Nguyễn Thiếp cũng xin cáo quan về quê vì lúc này ông đã vào tuổi 70.
Ngày 25 tháng Chạp năm Quý Hợi 1804, Nguyễn Thiếp qua đời, thọ 81 tuổi. Ông để lại ba bộ sách thơ văn: Lạp Phong văn cảo, Hạnh Am thi cảo và La Sơn thi tập. Ngoài ra, về thơ Nôm, con cháu và học trò ông còn truyền tụng lại một số bài, trong đó có bài Qua Lũy Sơn, chừng mực nào nói lên tâm thức của La Sơn phu tử:
Đã trót lên đèo, phải xuống đèo,
Tay không mình tưởng đã cheo leo.
Thương thay! Thiên hạ người gồng gánh,
Tháng lụn, ngày thâu, chỉ những trèo.
Đặng Việt Thủy