Tháng 6 năm 545 (tính theo âm lịch), triều đình nhà Lương quyết định huy động đại binh sang đàn áp Lý Nam Đế. Tổng chỉ huy lực lượng của nhà Lương lần này là tướng Dương Phiêu.
Trước khi xuất quân, Dương Phiêu đã được triều đình Lương Vũ Đế phong làm Thứ Sử Giao Châu và điều này có nghĩa là nếu thắng trận, Dương Phiêu sẽ nắm quyền đứng đầu chính quyền đô hộ nước Vạn Xuân. Trong bộ chỉ huy cuộc Nam chinh này, ngoài Dương Phiêu còn có hai nhân vật cao cấp khác là Tư Mã Trần Bá Tiên và Thứ Sử Định Châu là Tiêu Bột.
Trần Bá Tiên tuy xuất thân là “hàn môn”, lúc đầu không được tin dùng nhưng về sau nhờ lập được nhiều công lao đánh dẹp ở Quảng Châu, lại tự gây dựng được một đội quân riêng đông đến trên ba ngàn người nên đến đâu cũng được triều đình Lương Vũ Đế chiếu cố. Hắn được phong làm Thái Thú Vũ Bình kiêm giữ chức Tư Mã ở Giao Châu.
Tiêu Bột cũng xuất thân từ hoàng tộc của nhà Lương, thích hưởng thụ mà ghét khó nhọc, lại biết quân sĩ dưới quyền mình rất sợ đi đánh xa nên đã tìm đủ mọi cách để ngăn cản bớt sự hung hăng của Dương Phiêu.
Nhưng trái ngược hẳn với Tiêu Bột, Trần Bá Tiên lại ra sức thúc giục Dương Phiêu phải hành quân thật gấp và quyết đàn áp cho bằng được lực lượng của Lý Nam Đế. Hắn nói : “Giao Châu làm phản, nguyên do tội lỗi đều ở người trong tôn thất (chỉ sự bạo ngược của Tiêu Tư - người trong hoàng tộc nhà Lương - NKT), làm cho cả mấy châu đều bị hỗn loạn thế mà vẫn trốn tội được đến mấy năm nay. Giờ đây, Thứ sử Định Châu (là Tiêu Bột) chỉ muốn được tạm yên trước mắt, không nghĩ đến kế lớn dài lâu. Tiết hạ (chỉ Dương Phiêu - NKT) vâng nhận chiếu chỉ đi đánh kẻ có tội, phải nên liều mạng sống, chớ nên dùng dằng. Nếu không chịu tiến quân thì há chẳng phải là đã nuôi dưỡng thế mạnh cho giặc hay sao” . Dương Phiêu liền cho Trần Bá Tiên làm tướng tiên phong cầm quân đi trước còn mình thì đem đại binh đi sau.
Trận đọ sức đầu tiên giữa Trần Bá Tiên với Lý Nam Đế diễn ra tại thành Tô Lịch. Đây là bức thành xây bằng đất, được gia cố thêm bằng luỹ tre, nằm ở khu vực cửa sông Tô Lịch.
Trong trận ác chiến kéo dài hơn một tháng trời ở thành Tô Lịch, đại tướng Phạm Tu đã anh dũng hi sinh. Thấy tình thế rất bất lợi, Lý Nam Đế liền lui quân về Gia Ninh. Tại đây, lực lượng của Lý Nam Đế đã chiến đấu rất ngoan cường và liên tục trong hơn nửa năm (từ tháng 7 năm 545 đến tháng 2 năm 546) nhưng vẫn không thể nào địch nổi quân sĩ của Trần Bá Tiên đang trong lúc bừng bừng nhuệ khí. Đã thế, quân của Dương Phiêu cũng đã kéo đến phối hợp với Trần Bá Tiên. Ngày 25 tháng 2 năm Bính Dần (546), giặc chiếm được thành Gia Ninh.
Sau khi Gia Ninh thất thủ, Lý Nam Đế lui binh về Tân Xương, dựa vào núi rừng hiểm trở và sự giúp đỡ của nhân dân vùng này để tìm mọi cách khôi phục lại lực lượng.
Chưa đầy tám tháng sau, Lý Nam Đế chẳng những đã tái lập được các đơn vị bộ binh mà còn xây dựng thêm được cả một đơn vị thuỷ binh khá hùng mạnh. Tháng 10 năm 546, Lý Nam Đế quyết định rút khỏi căn cứ Tân Xương, đem tất cả hai vạn quân thuỷ bộ của mình về đóng ở khu vực hồ Điển Triệt.
“Hồ Điển Triệt (tên nôm là Đầm Miêng) thuộc xã Tứ Yên, huyện Lập Thạch, tỉnh Vĩnh Phú (nay hồ này thuộc địa phận huyện Lập Thạch, tỉnh Vĩnh Phúc - NKT) nằm bên bờ sông Lô, cách Bạch Hạc khoảng 15 km về phía bắc. Hiện nay hồ còn rộng khoảng 50 mẫu, dài khoảng 1 km, khúc rộng nhất khoảng 400 m, có 7 ngách lớn và nhiều ngách nhỏ, mùa khô nước vẫn còn sâu 3-4 m.
Hồ Điền Triệt.
Hồ cách sông Lô 300 m, xưa có một con ngòi thông ra sông này. Ba phía đông, nam, bắc là một dải đồi cao gồm mấy chục quả gò, cộng hơn 300 mẫu; phía tây có một gân đồi thấp, chỉ cao hơn mặt nước chùng 2-3 m, bị đứt đoạn một khoảng rộng 180 m, làm thành cửa hồ, thông với vùng chiêm trũng, chằm lầy rộng hàng ngàn mẫu.
Theo truyền thuyết dân gian, nghĩa quân Lý Nam Đế đã đóng trại trên dải đồi này, thuyền bè thả đầy mặt hồ. Có một quả đồi gọi là thành Dền, hay thành Lĩnh, tương truyền là bản doanh của triều đình Vạn Xuân.
Một quả đồi cao nhất ở sát bờ hồ, mang tên đồi vua ngự, từ đấy có thể nhìn rõ Bạch Hạc, Việt Trì. Tương truyền, Lý Nam Đế hàng ngày lên đó quan sát địch tình ở cửa sông Lô (sông Lu hay sông Lâu, theo sử cũ), phía Bạch Hạc, và đôn đốc quân sĩ đẽo thuyền độc mộc.
Quanh hồ có nhiều bến, như bến Chảy, nhân dân lưu truyền là bến vua tắm, nước rất trong, bến Bêu, nơi đậu các thuyền chiến độc mộc... Chỉ có một đường độc đạo từ bờ sông Lô đi vào phía bắc hồ.
Hiện nay 4 thôn thuộc xã Tứ Yên đều ở trên dải đồi đó, cả 4 thôn đều có đền thờ Lý Nam Đế, Lý Thiên Bảo (anh ruột Lý Nam Đế), và Lý Phật Tử (Hậu Lý Nam Đế) cùng các tướng sĩ khác và hàng năm có tục bơi chải.".
Như vậy là từ tháng 10 năm 546, hồ Điển Triệt trở thành khu căn cứ mới và rất lợi hại của Lý Nam Đế. Nơi đây, thuỷ binh và bộ binh có thể dễ dàng phối hợp và hỗ trợ cho nhau, tạo nên một thế thủ khá vững chắc.
Cũng từ tháng 10 năm 546, sĩ khí của quân đội Lý Nam Đế ngày một cao và điều đó đã khiến cho quân Lượng tỏ ra ngần ngại khi định tổ chức tấn công vào căn cứ hồ Điển Triệt. Tuy nhiên, tướng tiên phong của quân Lương là Trần Bá Tiên - một kẻ dày dạn kinh nghiệm trận mạc - lại rất quyết đoán :
“Quân Lương lo sợ, cứ dùng dằng đóng lại ở cửa hồ chứ không dám tiến vào. Trần Bá Tiên nói với các tướng rằng:
- Quân ta ở đây đã khá lâu, tướng sĩ đều mỏi mệt, lại đang ở vào thế cô, không có đường tiếp viện. Nay nếu tiến sâu vào đất giặc, đánh mà không thắng thì đừng mong được sống sót, giờ nhân lúc bọn họ vừa thua liền mâý trận, tinh thần chưa vững mà quân Di Lão vốn rất ô hợp, rất dễ đánh giết, chính là lúc ta nên mau ra tay liều chết, cố sức mà đánh lấy. Không cớ gì cứ phải dừng lại để lỡ mất thời cơ.
Các tướng đều im lặng, không ai hưởng ứng. Đêm khuya hôm ấy nước sông lên nhanh, dâng cao đến 7 thước, đổ tràn vào hồ. Trần Bá Tiên đem quân bản bộ theo dòng nước chảy xiết mà tiến vào, đánh trống reo hò ẫm ĩ. Quân Lý Nam Đế vì không hề phòng bị trước nên quân bị vỡ, phải lui về đóng giữ động Khuất Lão”.
Sau trận thua ở hồ Điển Triệt, Lý Nam Đế mất hết ý chí, đành rút lui về động Khuất Lão. Trước khi rút đi, ông đã trao hết binh quyền cho Tả Tướng Triệu Quang Phục. Ở Khuất Lão, sức khoẻ của Lý Nam Đế bị suy giảm rất nhanh. Tương truyền là ông bị mù hết cả hai mắt và qua đời tại động Khuất Lão vào năm 548.
Lý Nam Đế là hiện thân của tư tưởng dùng bạo lực để giành lại chính quyền. Cuộc đời của ông đã tỏ rõ khả năng tập hợp và huy động sức mạnh của cả nước vào quá trình đấu tranh giành chính quyền theo con đường bạo lực.
Điếu đáng tiếc là Lý Nam Đế tuy đã chuẩn bị rất công phu nhưng lại thiếu ý thức kiên quyết và triệt để trong đấu tranh, thiếu tinh thần chủ động tấn công giặc. Để cho Tiêu Tư và phần lớn lực lượng của viên quan đô hộ khét tiếng tàn bạo này có thể dễ dàng chạy thoát là biểu hiện rõ nhất của sự thiếu ý thức kiên quyết và triệt để trong đấu tranh.
Giặc tuy thua trận đầu nhưng vẫn bảo tồn được lực lượng để có thể bình tĩnh tổ chức các trận phản công và Lý Nam Đế đã phải trả giá quá đắt cho sự thiếu triệt để đó.
Diễn biến chung của các trận tại thành Tô Lịch rồi thành Gia Ninh và đặc biệt là ở hồ Điển Triệt cho thấy tư tưởng phòng ngự đã hoàn toàn chi phối tư duy quân sự của Lý Nam Đế. Nắm chắc được nhược điểm này, Trần Bá Tiên đã lập tức tổ chức tấn công.
Thời tiết tuy có góp phần tạo thêm điều kiện thuận lợi cho Trần Bá Tiên nhưng cũng không hề gây bất lợi cho thuỷ quân của Lý Nam Đế. Đã bị tư tưởng phòng ngự chi phối lại còn mất cảnh giác ngay khi biết rõ kẻ thù đang đóng dinh trại ở sát bên cạnh mình và đang lăm le tổ chức tấn công mình thì thất bại của Lý Nam Đế là điều không thể nào tránh khỏi.
Không ai dám khẳng định rằng, nếu Lý Nam Đế chủ động tấn công thì nhất định sẽ giành được trọn vẹn thắng lợi, nhưng rõ ràng là nếu biết chủ động tấn công thì ít nhất Lý Nam Đế cũng không thể bị đại bại nhanh chóng và bị tổn thất quá nặng nề. Nỗi đau thất trận ở hồ Điển Triệt là nỗi đau chung.
Hậu thế đời đời kính trọng khí phách và tài năng của Đức ngài Lý Bôn trong toàn bộ quá trình phát động và lãnh đạo cuộc khởi nghĩa lật nhào ách đô hộ của nhà Lương cũng như trong thời kì kiến tạo nhà nước Vạn Xuân độc lập, song lại rất tiếc khi phải nói rằng, từ sau trận Điển Triệt, vận đế vương của Đức ngài Lý Bôn kể như đã hoàn toàn chấm dứt.
Về thất bại của Lý Nam Đế, Bảng nhãn Lê Văn Hưu (1230-1322) từng có lời bàn rằng : "Binh pháp có câu: ba vạn quân đều sức thiên hạ không ai địch nổi. Nay Đức ngài Lý Bôn có 5 vạn quân mà không giữ được nước, thế thì (Lý) Bôn kém tài làm tướng chăng? Xem ra, Đức ngài Lý Bôn cũng là bậc tướng trung tài, ra trận vẫn có thể chế ngự địch quân mà giành phần thắng chứ nào phải là không làm được. Nhưng, do bị hai lần thua rồi chết, ấy là bởi không may gặp phải Trần Bá Tiên là kẻ giỏi dùng binh vậy”.
Về những nguyên nhân quan trọng nhất dẫn đến thất bại của Lý Nam Đế, nếu như Bảng nhãn Lê Văn Hưu cho là bởi Trần Bá Tiên giỏi dùng binh thì Tiến sĩ Ngô Sĩ Liên lại khẳng định rằng ngoài việc Lý Nam Đế không may gặp phải Trần Bá Tiên là kẻ có tài dùng binh thì một nguyên do cũng rất nổi bật khác là... tại trời : “Tiền Lý Nam Đế dấy binh trừ bạo, thế là thuận vớt đạo trời, vậy mà cuối cùng vì sao lại nên nỗi bại vong? Ấy là vì trời chưa muốn cho nước ta được thịnh trị chăng? Than ôi, nào phải chỉ gặp Trần Bá Tiên là kẻ giỏi dùng binh mà còn gặp lúc nước sông đột ngột dâng lên trợ thế cho giặc, đó há chẳng phải là tại trời hay sao”.
Tuy cuối cùng phải chịu thất bại và phải mất trong lặng lẽ ở động Khuất Lão, nhưng với "vạn cổ thử giang sơn" (muôn đời sông núi này), tên tuổi của Đức ngài Lý Bôn mãi mãi toả sáng.
Cùng với Hai Bà Trưng và Bà Triệu, Đức ngài Lý Bôn đã góp phần khơi dậy ngọn lửa chống Bắc thuộc tiếp tục bùng lên dữ dội. Sự nghiệp của Đức ngài Lý Bôn là một phần đầy kiêu hãnh của lịch sử.
Các sử gia trong Quốc Sử Quán Triều Nguyễn đã hoàn toàn có lý khi viết Lời phê rằng : “Nam Đế nhà Lý dù không địch nổi quân Lương, việc lớn tuy không thành nhưng đã biết nhân thời cơ mà vùng dậy, tự làm chủ nước mình, đủ để tạo thanh thế và mở đường cho nhà Đinh, nhà Lý sau này. Việc làm của Lý Nam Đế há chẳng phải là ghi dấu sử xanh lắm đó sao!".
Trong lịch sử dựng nước và giữ nước của dân tộc Việt Nam, cuộc khởi nghĩa Lý Bí và sự thành lập nước Vạn Xuân (542 - 602) có một vị thế hết sức quan trọng. Khởi nghĩa Lý Bí (542 - 544) thắng lợi, là sự kế tục và phát huy truyền thống đấu tranh giành lại quyền độc lập dân tộc mà cuộc khởi nghĩa Hai Bà Trưng (40 - 43) đã phất cờ đầu tiên trong thời kỳ chống Bắc thuộc.
Lý Bí là vị vua Việt Nam đầu tiên tự xưng Hoàng đế. Ông cũng là người Việt Nam đầu tiên bãi bỏ chính sóc (lịch) của Trung Quốc và tự đặt niên hiệu riêng cho triều đại của mình là Thiên Đức. Xưng đế, định niên hiệu riêng, đúc tiền riêng, lấy Nam đế để đối chọi với Bắc đế, đã chứng tỏ sự trưởng thành của ý thức độc lập dân tộc. Tuy nhiên, nhiều vấn đề thuộc giai đoạn lịch sử thế kỷ VI này vẫn chưa được làm sáng tỏ và nhất là quê hương gốc của Đức vua Lý Nam Đế ở nơi nào thì lịch sử vẫn còn bỏ ngỏ.